AI+药物设计—AI制药与产业前沿

　　今天给大家分享的是清华大学药学院副院长尹航为大家带来的主题演讲：AI+药物设计—AI制药与产业前沿，下面我们一起来了解下！

　　清华大学药学院副院长尹航为大家带来的演讲主题是：AI+药物设计：AI制药与产业前沿。它主要分为五部分：

　　蛋白质折叠的简要介绍

　　计算化学在生物制药里的应用

　　人工智能在生物制药里的市场情况

　　人工智能对产业技术发展的影响

　　关于近期课题组跟百度开展的临床合作项目

　　谈到热门话题，人工智能与生物制药两个结合在一起可以说是热点中的热点。近期，我参与研发了一些从基础科研到产业转化的交叉项目，今天正好借此机会，同飞桨开发者进行交流。

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　　我们课题组一直聚焦于基础研究领域的生物学问题，尤其关注细胞膜和细胞膜的形态，以及与免疫相关的信号传导工作。计算机一直是一个十分必要的研究手段，它可以通过多种算法解决实验中难以解决的问题，比如细胞膜分子动态很难用实验真正看到，我们可以通过计算机算法模拟细胞膜的分子动态模型。

　　蛋白质折叠的简要介绍

　　第一，蛋白质折叠指的是氨基酸序列只有一个确定的三维结构。第二，如果蛋白质需要对所有不同种的可能构象都去尝试，那要花费的时间比宇宙形成还要长,这也就是著名的利文索尔佯谬（Levinthal's paradox）。最后可以确定的是，蛋白质在非常短的时间内能找到最终三维结构以实现生物学功能。

　　但是，这从理论上是讲不通的，所以自然界一定有一种办法，可以极其快速地找到蛋白序列的能量最低值。我们希望找到这唯一的方法：无论是借助人工智能，还是实验手段都可以。

　　计算化学在生物制药里的应用

　　第一，在蛋白质结构设计的领域里，美国西雅图华盛顿大学的David Baker教授是先驱，他发明了一个网络游戏——Foldit。这个游戏是通过人工智能计算加上人脑的三维认知。

　　他认为，人脑的三维认知对生物计算有增强作用，这个工作后来不但成为了一个网络游戏，而且发表在了《nature》的主刊上，其标题为：Predicting protein structures with a multiplayer online game，而文章的作者也包括了成千上万的Foldit players.

　　第二，我们课题组利用类似的计算机方法解决了许多生物学问题，比如膜蛋白，它是重要的药物靶点。我们经常举例说，如果细胞是一个房间，膜蛋白是门或窗户，药物发挥作用，一定要通过门或窗户，即透过膜蛋白，因此研究膜蛋白对于药物研究来说非常重要。

　　第三，我们课题组发展了一种计算机膜蛋白设计方法，名为Computed Helical Anti-Membrane Proteins(CHAMP)。此方法可以设计多肽探针插入到细胞膜的细胞磷脂双分子层里，与跨膜蛋白相结合，通过计算机AI强有力的设计功能辅助膜蛋白获得功能。

　　这项技术在基础科研方面已经有应用。在癌症发展过程中，癌细胞非常狡猾，很多癌症的发病机理仍然不明确。病毒感染，尤其是EBV病毒很可能就是重要的机理之一。

　　大约是五十年前，这个病毒首次在非洲被发现。它非常狡猾，因为它可以模拟免疫系统。就像感冒了会引起发烧，其实主要原因是由于外源的病原菌侵入，导致自身免疫系统激活了自身防御，而病毒模拟自身免疫信号，造成持续性炎症反应，就会引发癌症。类似于大家常说的炎症-癌症转换，比如多年的胃炎不治，那么胃炎就会转化为胃癌。

　　所以，我们通过人工智能计算可以清晰地看到细胞膜里膜蛋白的结合，同时解析了EBV造成的癌症机理。

　　在另一项研究中，我们与清华大学的施一公老师合作，解析了营养分子，即蛋白质氨基酸组成成分是怎么进入到细胞里面的，此类研究采用的方法也是通过人工智能计算，模拟分子在细胞膜中的变化，也就是用分子动力学方法解析分子机理。

　　人工智能在生物制药里的市场情况

　　第一，关于AlphaFold 2和AI在制药方面的运用。

　　刚才提到的AlphaFold 2，他的名字其实出自于围棋软件AlphaGo。记忆犹新的是：2016年，在美国熬夜看李世石五局大战AlphaGo的直播，九段棋手一开始解说判断AlphaGo肯定不行，肯定下不过职业棋手，说你看看吧，职业棋手肯定不会下这样的棋。可是当比赛到一半，她们说我们数数AlphaGo输了多少，一数AlphaGo已经赢了！

　　没想到第一局是这样，第二局仍然是这样，不是职业棋手不懂棋，而是人工智能实在下得太好，就连人类的九段棋手也理解不了了，人工智能已经超越了人类智能了，这就太可怕了。当时李世石其实也赢了唯一的一局，在这一局里是李世石下出了“神之一手”。在最近几年里，我们都在期待着人工智能，包括飞桨能够下出这样的“神之一手”。

　　第二，资本市场对于人工智能药物设计也非常关注。

　　作为软银愿景基金的技术顾问，我参与了国内几十家关于人工智能的投资咨询。就在去年一年多的时间里，我们进行了深度尽调，投了晶泰科技。这家公司用自己的独特立场预测晶型，因为药物的不同晶型可以决定制剂，可以对药物知识产权进行保护，这是一个重要的应用方向。当时软银愿景基金公司投了3亿1千万美元，这创造了人工智能制药风险投资的世界纪录。

　　今年，我们也投了Exscientia公司，这家公司在4月份进行了C轮投资，其后已于10月份在纳斯达克上市，现在的市值是34亿美元，是整个英国生物科技公司里市值最高的一家公司。Exscientia公司创始人霍普金斯也是药物化学信息学的鼻祖。

　　在设计药物时候，经常有一些常规设计手段，我们经常提到什么样的药物、化合物可以作为药物分子，经过研究发现，这都跟数字5有关，比如分子量小于500，溶解性在-1到5之间，这个规则因此就叫里宾斯基五规则(Lipinski’s rule of 5)。

　　因此，这些方式都可以通过利用人工智能深度学习、神经网络计算来获取结果，而这些大家非常熟悉的技术已经在药物领域里得到了有效地应用。

　　人工智能对产业技术发展的影响

　　在这个例子里，Besnard及团队通过利用人工智能，预测出了跟不同“同类家族蛋白质”的结合方式，计算得到的数据跟实验非常类似，而且不同Ki和迭代产生不同类型分子已经可以用人工智能进行优化。它的意义就是：传统方法需要用6个月到两年时间进行的PCC确认，现在人工智能可以在几天或几周之内完成，大大节省了药物技术研发的时间和投入成本。

　　今年6月，我参与了一次令我印象深刻的专业咨询。麦克是全球最大的投资公司中国总部的负责人，也是清华大学电子工程系的校友。在这次咨询中，麦克提出，现在的人工智能是否可以有效地设计出药物？我说结果还不知道。

　　AI药物设计和下围棋不一样，因为围棋知道胜负，而对于药物，则至今还没有临床结果，因为临床药物设计是一个周期相对比较长的过程，短期之内看不到结果。麦克接着提出那么你是否觉得人工智能可以使整个产业加速？如果可以我们就会关注。

　　其实，跟许多产业一样，对于生物制药行业来说，人工智能可以使整个产业加速，它属于一种范式调整。所以，现在资本市场对于人工智能的追捧，比如晶泰科技，现在手上现金已经有好几亿美元，在C轮投资的几个月之后就会达到了软银的退出节点。所以，这种加速技术的确对于生物制药领域有着非常大地革命性影响。

　　关于近期课题组跟百度开展的临床合作项目

　　1.此次合作关注的是外泌体技术，人与人之间需要通讯，而细胞之间也需要通讯，尤其是癌症，比如乳腺癌影响乳腺，也会影响肺和肝，远程通讯是由外泌体达成的。外泌体是非常微小的囊泡，直径只有30-100纳米，远远小于可见光的波长，所以显微镜下看不到外泌体。

　　2.我们课题组发展了一些独特的技术，基于多肽探针对外泌体区分，包括取度和临值的组分，同时也进行了特异性探索。

　　3.此次实验我们采用的是老鼠血液作为样本，实验中通过布朗运动看到大小不同的颗粒，通过多肽探针，对跟癌症转移最相关的大约在30-100纳米颗粒进行特异性标记。目前已在上海落地了癌症早筛公司，入组了1000例临床样本进行大数据分析，比如在癌症组、炎症组、正常组几组数据中，我们可以看到有一些癌症病人的外泌体数据库中，癌症经典通路得到了明显加强。

　　4.我们也可以进行随访相同病人。从一期、二期、三期到四期进展过程中的不同表现，我们看到成百上千大量数据需要新型分析技术，而人工智能则提供了这样的出口。

　　5.我们最近开始跟百度研究院的窦德景老师合作，希望利用飞桨技术平台以实现新型癌症早筛大数据分析。

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